研究揭示蛋白酶体在胚胎干细胞中的重要作用

    蛋白酶体(proteasomes)是在真核生物和古菌中普遍存在的，在一些原核生物中也存在的一种巨型蛋白质复合物。在真核生物中，蛋白酶体位于细胞核和细胞质中。主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质。

    蛋白酶体是在真核生物和古菌中普遍存在的，在一些原核生物中也存在的一种巨型蛋白质复合物。在真核生物中，蛋白酶体位于细胞核和细胞质中。蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质，这一作用是通过打断肽键的化学反应来实现。能够发挥这一作用的酶被称为蛋白酶。蛋白酶体是细胞用来调控特定蛋白质和除去错误折叠蛋白质的主要机制。经过蛋白酶体的降解，蛋白质被切割为约7-8个氨基酸长的肽段；这些肽段可以被进一步降解为单个氨基酸分子，然后被用于合成新的蛋白质。需要被降解的蛋白质会先被一个称为泛素的小型蛋白质所标记（即连接上）。这一标记反应是被泛素连接酶所催化。一旦一个蛋白质被标记上一个泛素分子，就会引发其它连接酶加上更多的泛素分子；这就形成了可以与蛋白酶体结合的“多泛素链”，从而将蛋白酶体带到这一标记的蛋白质上，开始其降解过程。从结构上看，蛋白酶体是一个桶状的复合物，包括一个由四个堆积在一起的环所组成的“核心”（右图中蓝色部分），核心中空，形成一个空腔。其中，每一个环由七个蛋白质分子组成。中间的两个环各由七个β亚基组成，并含有六个蛋白酶的活性位点。这些位点位于环的内表面，所以蛋白质必须进入到蛋白酶体的“空腔”中才能够被降解。外部的两个环各含有七个α亚基，可以发挥“门”的作用，是蛋白质进入“空腔”中的必由之路。这些α亚基，或者说“门”，是由结合在它们上的“帽”状结构（即调节颗粒，右图中红色部分）进行控制；调节颗粒可以识别连接在蛋白质上的多泛素链标签，并启动降解过程。包括泛素化和蛋白酶体降解的整个系统被称为“泛素-蛋白酶体系统”。

    来自Salk生物学研究所的研究人员公布了新发现蛋白酶体在胚胎干细胞中的重要作用，在实验过程中，研究人员假设迅速分裂的干细胞有高蛋白酶体活性，来通过清除受损蛋白保护基因组和蛋白酶体的完整性。小鼠和大鼠的移植研究表明，人类胚胎干细胞分化的心肌细胞（hESC-CMs）可以改善心肌梗塞后心脏的功能，但其中涉及的两个体内电行为的关键问题还没有得到解决。首先，hESC-CMs移植后出现的心律失常风险还不确定，其次，受损心脏中hESC-CMs机电整合还未得到证实。所以目前还不清楚这些细胞是否能加入新能量单元，直接改善收缩功能。

    研究过程中发现发现人胚胎干细胞有高26S/30S蛋白酶体活性，这种活性在发生诱导的分化时会降低。“高蛋白酶体活性”受到19S亚单元PSMD11/RPN-6的表达增加以及FOXO4对其表达的调控，后者是一个胰岛素/IGF-1反应性转录因子和DAF-16的直系同源基因。人类心肌移植能满足真正心脏再生的生理标准，这为继续发展人类胚胎干细胞为基础的心脏治疗提供了支持。